新興癌癥治療靶點(diǎn)：表觀(guān)遺傳調節因子BRD4

BRD4（溴結構域蛋白4）是一種轉錄調節因子。研究發(fā)現，BRD4在癌癥、自身免疫和炎癥性疾病中具有重要的作用^1,2。 正常生理情況下，BRD4主要參與細胞周期過(guò)程中的基因表達調控，其可以與乙?；旧|(zhì)結合，保持各種基因在細胞分裂循環(huán)過(guò)程中的穩定表達 ，這種現象被稱(chēng)為表觀(guān)遺傳記憶或基因轉錄的“書(shū)簽”^2,7。 同時(shí)，BRD4在調控分化和發(fā)育中也起著(zhù)關(guān)鍵作用^2,4。 如果BRD4缺失，骨髓干細胞將不能分化成為B和T細胞²。 BRD4亦是MEFs或B細胞重編程為誘導多能干細胞過(guò)程中重新表達干細胞基因所必需的，在成骨細胞分化過(guò)程中BRD4也發(fā)揮重要作用。 綜上，BRD4在細胞周期調控和分化中的重要作用使其成為癌癥和免疫系統疾病的新興治療靶點(diǎn)。

溴結構域蛋白的BET家族的主要特征是它們都存在兩個(gè)溴結構域和一種超末端（ET）結構域^2,6。其中，BRD4是研究較深入的。 BRD4具有四個(gè)主要的分子功能：（i）可以通過(guò)結合乙?；M蛋白維持染色質(zhì)結構，這種活性是由它的N-末端結構域中的位點(diǎn)調控的; （ii）可以通過(guò)其HAT催化結構域發(fā)揮組蛋白乙酰轉移酶（HAT）活性^2,6; （iii）絲氨酸激酶活性，主要作用于RNA pol II；（iv）C端結構域，可以發(fā)揮轉錄因子和復合物的結合和成核位點(diǎn)。研究發(fā)現，BRD4常出現在幾種轉錄復合物，包括常見(jiàn)的輔因子調控子和P-TEFb 延伸因子⁶。 其C端結構域也可以調控BRD4與許多眾所周知的轉錄調節因子之間的相互作用，顯著(zhù)的有：P-TEFb，MYC，NFκb 以及p53^2,4,6-8等。

最近，BRD4引人關(guān)注的是，研究發(fā)現它可能是潛在的癌癥治療靶點(diǎn)。因為，它在細胞周期中具有轉錄和表觀(guān)遺傳調控因子的重要作用。特別是，對于許多造血系統癌癥，它們依賴(lài)于恒定的BRD4活性來(lái)表達Myc^2,3,5,7。實(shí)體瘤也與BRD4活性有關(guān)²。 臨床研究發(fā)現，BRD4的失調與乳腺癌、結腸癌和前列腺癌有關(guān)⁷。有趣的是，人們發(fā)現了一種BRD4融合蛋白，BRD4-NUT，它在侵襲性的中線(xiàn)癌中被發(fā)現^[2,7]。目前還不清楚BRD4是否在新陳代謝轉移中的作用。